影像醫學部 李威興醫師
▎阿茲海默症的特徵：連續體
阿茲海默症是一種長期進行性神經退化性疾病，可持續15年至25年之久(圖1)，導致認知、神經功能和行為障礙，具有兩個潛在的病理特徵：腦部細胞外乙型類澱粉蛋白(Aβ)的斑塊累積和細胞內神經纖維纏結(NFT)。斑塊沉積通常在認知障礙發生前約15-20年開始出現，神經纖維纏結是由過度磷酸化的Tau蛋白異常累積形成；這些都能在症狀出現前10-15年檢測到。
(圖1) 連續體(continuum)從正常(指帶有阿茲海默症生物標記陽性的無症狀個體)過渡到輕度認知障礙(MCI)最終轉變為失智症。Lancet 2021; 397: 1577–90
從具有阿茲海默症證據的生物標記的無症狀時期(臨床前期)開始發展，過渡到輕微認知(輕度認知障礙[MCI])和/或神經行為改變(輕度行為障礙[MBI])最終轉變為阿茲海默失智症。臨床前期為阿茲海默症連續體的最早階段，是漫長的無症狀階段(潛伏期)，個體有阿茲海默症病理證據(乙型類澱粉蛋白斑塊和神經纖維纏結)，但無認知或功能下降證據，日常生活不受影響。這個階段的持續時間因人而異，可能潛伏15-20年，但通常持續6-10年，取決於發病年齡(圖2)。
然而，並非所有具有潛在阿茲海默症病理個體都會繼續發展為輕度認知障礙或失智症。有高達30%~40%認知正常的老年人腦部存在阿茲海默症神經病理變化，80歲以上認知正常的老人中，有高達65%的人可見類澱粉蛋白堆積增加 (圖2)。因此，在這段潛伏期以生物標記即時識別連續體是否將發展為有症狀階段(輕度認知障礙) 至關重要。
(圖2) 大腦類澱粉蛋白累積(Amyloid plaques)和阿茲海默失智症(AD dementia)的發生之間，大約有10年的延遲，取決於發病年齡。Alzheimer’s & Dementia 7 (2011) 280-92
▎阿茲海默症的生物標記：AT[N]
生物標記對阿茲海默症的診斷非常重要，尤其在症狀初期。生物標記分別有先後時序分為三類AT[N]，反映阿茲海默症連續體。透過正子斷層造影(PET)收集重要的生物標記訊息，顯示大腦中類澱粉蛋白(A)或Tau蛋白(T)的分子變化影像。也可使用體液生物標記測試，如腦脊髓液或血液；腦脊髓液生物標記也能反映大腦內類澱粉蛋白和Tau蛋白的含量。基於血液的生物標記目前受到青睞，因有助於減少正子造影(不易取得且價格昂貴)和腦脊髓液檢測(較侵入性)的限制。
這些生物標記對阿茲海默症病理具有特異性，尤其類澱粉蛋白A，是診斷阿茲海默症的核心。然而，僅腦部類澱粉蛋白正子造影陽性(A+)仍不等同阿茲海默症，只能代表病理變化，必須結合Tau蛋白陽性(T+)，才符合臨床前期阿茲海默症生物標記診斷標準。
另一方面，阿茲海默症第三類生物標記-神經退化[N]雖然不具備阿茲海默症特異性(因此以[ ]代表其有別於前兩類生物標記)，以磁振造影(MRI)構造影像標記為代表，對臨床上鑑別認知障礙原因提供重要資訊。但對於無症狀受檢者，神經退化[N]標記的角色有限，必需至少搭配一次類澱粉蛋白標記A+(即已是臨床前期阿茲海默患者)，才能凸顯其診斷價值。許多研究驗證海馬回萎縮(表示[N+])有助於預測這類患者的認知能力下降。
在無症狀但生物標記陽性(A+T+)受檢者出現第一個臨床症狀(發展成MCI)前，特定區域的結構性MRI異常[N+]即可被偵測到。研究顯示，對於認知能力完好的老年人，內嗅皮質體積減少會比認知能力下降早4年出現；在進展為輕度認知障礙(MCI)前，也可見頂葉(尤其是角回)灰質體積減少；另外前額葉皮質萎縮先於失智症6年發生。這些研究結果證實，結構影像標記[N]的早期變化可預測臨床前期將進展為症狀期(MCI)的可靠性。所以，標記[N+]雖然不是代理人(因為無特異性)，而是代表疾病嚴重程度的關鍵時期。
▎回到問題「MRI[N+]有可能提前檢查出阿茲海默症嗎? 」從醫學專業視角：NO
從臨床角度看，目前通用的2011年版NIA-AA診斷標準進行阿茲海默症的早期診斷是不可能的，因為失智症狀已存在。即使根據最新2018年NIA-AA的研究版本(Research Framework)對阿茲海默症的生物學定義，使用生物標記提前診斷阿茲海默症連續體(臨床前期)，只需類澱粉蛋白變性的核心標記陽性A+即可，不需要[N+]，僅[N+]不能診斷阿茲海默症，因為不具特異性。神經退化生物標記[N]與認知功能下降有關，但與認知正常老年人中的乙型類澱粉蛋白無關。
儘管MRI上的內側顳葉萎縮([N+])是阿茲海默症最有效的神經影像生物標記之一，但它並不是阿茲海默症特有的，也可能由多種病因(如腦血管損傷或感染)的綜合性內側顳葉損傷指標。具敏感性但非特異性生物標記[N]主要用來反映多種可造成認知功能下降病因的共同前兆或證據。事實上，單純的阿茲海默失智症很罕見約只有3%，絕大多數是多病因造成，尤其混有腦血管疾病，一種檢查能同時偵測這些病因正是MRI的強項。
▎從患者倫理視角：YES
連續體生物標記模型顯示，阿茲海默症的失智階段已是約20年病理過程的尾聲。在發病前5至10年，腦脊髓液中的乙型類澱粉蛋白水平已完全改變，並進入不再有變化的高原期 (圖3，紅線)。雖然類澱粉變性(A+)是診斷阿茲海默症的條件，但不足以預測疾病是否會進展到有症狀階段。
對患者來說，知道生物標記狀態可能帶來焦慮、憂鬱，甚至自殘意念；尤其大眾對阿茲海默症的恐懼更勝於癌症，而從最初檢測到陽性生物標記(A+)到出現症狀可能需經漫長的15年後，甚至終身不會發病。在缺乏識別臨床疾病進展的明確答案的情況下，醫界建議不在臨床前期披露生物標誌狀態的報告。治療在臨床上不會發病的潛在疾病，且使用具有嚴重副作用的藥物(如引起類澱粉蛋白相關的影像學異常[ARIA])，對認知正常個體進行長期治療，在倫理上具有挑戰。
臨床前期診斷的意義是在神經退化性疾病達到治療不太可能成功的程度前識別並治療。對於A+的認知功能正常個體，重點是識別出在未來數月至數年內最可能發展為明確臨床阿茲海默症患者。由於倫理、財務和醫療方面的限制，僅識別和治療在短期內具最高風險的個體。
(圖3) 連續體生物標記和臨床症狀之間時間關係的分期模型，代表MRI評估腦部結構的藍線最貼近代表認知功能改變的紫線。Alzheimer’s & Dementia 7 (2011) 280-9
結構性MRI[N]是符合此需求的臨界點生物標誌，在無症狀已知A+個體中，結構性MRI評估的縱向變化率隨臨床疾病進展增加(圖3，藍線)，可以看出最貼近代表認知功能改變的紫線前的各種生物標誌是代表MRI評估腦部結構的藍線。例如已識別出內嗅皮質體積已減少的認知功能完好(標為A+[N+])75歲女性，其大腦神經結構已破壞，4年內可能出現第一個臨床症狀，十年內有20.8%的機率會進展到失智階段。對這樣的無症狀個人的感受而言，MRI的確提前且適時地檢測出阿茲海默症，並建議及時治療，在醫學倫理上是合理的。
醫界對阿茲海默症診斷能力正在發生巨大轉變。在過去阿茲海默症一直是一種臨床病理診斷，但隨著神經影像學和腦脊髓液/血液生物標記的出現，阿茲海默症病理學識別可以在活體中進行。雖然MRI不是阿茲海默症連續體的基礎生物標誌，但它可衡量腦血管疾病和非特異性但常見的神經退化，而神經退化是臨床認知功能衰退的預測指標。
這些生物標記增強了臨床醫師診斷失智相關症候群的能力。目前的醫界認為，當阿茲海默症連續體出現臨床症狀時，中樞神經系統已經發生了足夠的損傷。因此，早期介入和預防治療是首要策略。最近醫界共識是鼓勵儘早診斷阿茲海默症，使患者能夠規劃未來，考慮治療和生活方式改變，減少認知功能受損，最終有助於維持生活品質。
令人鼓舞的是，阿茲海默症治療研究有兩大突破，(一)乙型類澱粉蛋白標靶治療的新藥有效減緩病程進展，(二)利用血液驗證阿茲海默症的高精確生物標記的檢查方法，使得一級預防成為可能。
